تدور أحداث اللعبة بعد 10 سنوات من أحداث التفشي بمدينة (Fortune City) حول قصة الشاب الميكانيكي Nick Ramos الذي يسكن مدينة Los Perdidos الخيالية بولاية كاليفورنيا التي تفشي فيها فيرس يحول الناس إلي زومبي , وبعد ثلاث أيام من التفشي سيكون علي نيك البطل أن يتوجه لمنطقة الحجر الصحي للبحث عن التجهيزات ليفاجئ بوجود الزومبي , ومن ثم يغادر الحجر الصحي لتذهب لمتجر ويلتقي ببعض الأصدقاء ليقتحم الزومبي المكان ثم ينتقل بعض الناجين لمحل السيارات يشاهدون علي التلفاز أن الحكومة ستقوم بقصف المدينة خلال 6 أيام لذلك سيكون علي الناجين التوجه لأقرب نقطة تفتيش عسكرية ليجدوا أن جميع من بالمكان قد مات ويتعرض لهم زعيم العصابة علي دراجة بخارية ويقتله نيك وينقذ روندا , بعد ذلك يقابل نيك صديق القديم ديجو وهو جندي سابق بالبحرية ويحاول أن يساعد نيك في مسعاه حيث يخبرهم أن هناك طائرة بالمتحف القديم بالبلدة يمكن استخدامها للهروب من المدينة , وأثناء التوجه للمتحف يتم عض نيك من يده لذلك سيكون عليه البحث عن العلاج Zombrex للشفاء قبل أن يتحول إلي زومبي وهناك يقابل جاري وستجد أن علب العلاج فارغة لذلك سيطلب نيك من جاري قتله بالرصاصة المتبقية ولكن جاري سيخطأ الهدف ويجد أن نيك جرحه قد شفي ويعلم أن نيك محصن ضد الفيروس.
الآن سيتوجه نيك وجاري لبلدة Diamond Panty وسيعلم نيك أن جاري يبحث عن الفتاة آني التي يجدها في برج المراقبة , لذلك سيكون عليه أن يساعدها هي ومجموعتها والتخلص من المجموعة الحمراء الغير شرعية ولكن قبل ذلك سيخبره زعيم العصابة بأن الحكومة تقتل الباقين بدلا من إخراجهم من المدينة لذلك سيساعدهم نيك في تحطيم التجهيزات العسكرية مقابل أن يساعدوا نيك في الوصول للمروحية , وبمرور الوقت سيقع نيك في حب آني لأنها الوحيدة التي تحاول الوصول لملفات (flashdrive) التي تفضح الجيش , وبمجرد الوصول لهذه الملفات يتم اختطاف جميع الناجين من قبل الجيش فيما عدا نيك وزعيم العصابة ’ الآن جاء دور الزعيم ونيك في اقتحام معسكر Ingleton وهنا يستمع نيك لمحادثة الجنرال (Marion Mallon) مع مسئولة الحكومة (General Hemlock) عن كيفية التفشي وعن وجود علاج لهذا الفيروس وأن الاثنين كانوا وراء عملية التفشي , ومن ثم يقوم نيك بتحرر الفتاة آني وباقي الناجين , وهنا تعلم أن نيك وديجو تربوا في بيوت التبني ثم يقوم القائد الأحمر بأبلاغ نيك بأن هناك مال لمن يقبض عليه ثم يرشد نيك لمكان الوقود
الآن بعد أن يحصل نيك علي الوقود يعود به لروندا ودك ويكتشف هروب ديجو لذلك سيتبعه نيك ويجبر علي قتاله , بعد أن تتغلب علي ديجو تعيده لصوابه ثم يدخل الاثنين المتحف وشاهد صور فرانك (Frank West) وتشوك (Chuck Greene) أبطال الأجزاء السابقة , ومن ثم تعلم أن الأرهابين كانوا خلف عملية التفشي الأولي بأمريكا وبعد أن يعود نيك لروندا ويعطيها المفاتيح المجمعة يعلم أن روندا لن تذهب معه لأنها تريد أن تتصالح مع زوجها السابق , ومن ثم سيكون علي نيك البحث عن أفراد illegals وآني ليتم اختطافهم من قبل الجيش مرة أخري , ويستيقظ نيك ليجد نفسه بغرفة مقيد بالكرسي ومحاط بالجنود ومعه ديجو الذي يتم قتله من قبل رجال الجيش وهنا يستغل نيك الوضع المربك ليهرب , ومن ثم بهروب نيك من المختبر يقابل Isabella Keyes وتخبره بأن الديدان لت تعيش داخله وأن مصيره لن يكون مثل مصير ديجو ومن ثم يحاول الاثنين الهروب ويشاهدا مقل مسئولة الحكومة , ومن ثم يفاجئ نيك بأن جاري أسر آني بالحانة ويريد روندا مقابل أن يترك آني لنيك وهو ما يفعله نيك , وبعد ذلك يعلم نيك أصوله وأنه بمدينة Santa Cabeza مارس المكسيكيين الجنس مع النساء الموجودات بالبلدة وأنه أبن لهذا التصرف الشاذ , ومن ثم تعلم أن الحكومة كانت تربي النحل الطفيلي الذي تركوه علي البلدة ليتم تحول أهلها لزومبي , لذلك قامت الحكومة بقتل كل الباقين علي قيد الحياة من اجل تغطية هذا العمل الإرهابي من جانبهم , ومن ثم وبعد أن تكتشف أن مالون يحاول أسرك بعد أن قام يأسر آني وإيزابيلا لأن هناك جائزة مالية لمن يقوم بتسليم نيك للجيش وهو ما يجعل مالون يعيش حياة مرفهة فيما بعد